Intriga jocului ne duce înapoi în 1998, în orașul fictiv Racoon City, la două luni după Apocalipsa Zombie (așa cum a avut loc în prequel-ul Resident Evil, 1996).

La o benzinărie din afara orașului, Leon și Claire, doi supraviețuitori ai apocalipsei, încearcă să-și unească scopurile și să scape de zombii și monștrii creați de T-Virus-ul laboratorului companiei farmaceutice malefice Umbrella.

Ofițerul de poliție începător și studenta, după ce scapă de la benzinărie, stabilesc secția de poliție a orașului ca punct de întâlnire, fără să știe că aceasta a devenit un bârlog de zombi. Ajungând acolo la momente diferite, zombii îi împiedică să se întâlnească, și astfel începe să se desfășoare firul unei povești deosebit de înfricoșătoare și înfiorătoare, diferită pentru fiecare dintre cei doi protagoniști.

Cu peste 3 milioane de vânzări doar în prima săptămână de la lansare, jocul promite mari emoții și aduce înapoi amintiri din copilăria noastră când primul titlu a fost lansat inițial, deoarece este un remake al clasicului Resident Evil 2 pentru PS1 (1998).