Profund influențat de primul joc din serie, Desperados: Wanted Dead or Alive, Desperados III îți permite să abordezi fiecare misiune cu o varietate largă de soluții și căi. Deoarece gașca jucătorului este întotdeauna depășită numeric, doar utilizarea inteligentă a mediului și caracterul unic al fiecărui desperado asigură victoria.

Preiei controlul unei bande rebele care se transformă într-o echipă extrem de funcțională de eroi și eroine. Personalitățile foarte diferite și puternice se luptă să coopereze la început, dar în cele din urmă își unesc forțele pentru a combina specialitățile lor unice și a înfrunta un adversar aparent superior. Vânați de bande nemiloase și oameni ai legii corupți, desperații trebuie să întoarcă șansele în favoarea lor în fiecare misiune.