După evenimentele din MGS3: Snake Eater, Snake s-a distanțat de SUA și, împreună cu Kazuhira Miller, înființează Militaires Sans Frontières (MSF). Când un profesor misterios și eleva sa Paz cer ajutor pentru a înfrunta o forță militară secretă care s-a instalat în Costa Rica, Snake acceptă misiunea după ce aude o înregistrare a vocii The Boss, mentora sa, considerată moartă.
Pe măsură ce povestea evoluează, Snake descoperă planul Peace Walker, o armă nucleară autonomă cu inteligență artificială, concepută să funcționeze ca un mijloc absolut de descurajare. Intriga aprofundează întrebări filosofice despre pace, libertate și conceptul de descurajare, în timp ce Snake se confruntă cu umbrele trecutului său și cu moștenirea The Boss.
Gameplay-ul combină acțiunea stealth cu gestionarea bazei, recrutarea soldaților și dezvoltarea armelor, susținând și misiuni co-op. Peace Walker reprezintă o verigă crucială în mitologia Metal Gear, făcând legătura între povestea dintre MGS3 și The Phantom Pain, și marchează tranziția lui Snake în rolul legendar al Big Boss.
