Povestea are loc în 1991 și urmărește agentul începător G și detectivul Isaac Washington, care investighează o serie de dispariții în Bayou City, Louisiana. Curând descoperă că în spatele tuturor se află Papa Caesar, un criminal pervers care provoacă o epidemie de mutații. Cei doi protagoniști se confruntă cu armate de zombi și creaturi mutate, în timp ce se dezvăluie secrete întunecate despre sursa contaminării și implicarea familiei Clement.

Jocul este un rail shooter, adică mișcările jucătorului sunt prestabilite, iar acțiunea se concentrează pe țintire și eliminarea inamicilor. Extended Cut adaugă nivelurile Naked Terror și Creeping Flesh, oferind noi locații și personaje. Estetica jocului este inspirată de filmele exploitation din anii '70, cu gore exagerat, dialoguri sarcastice și o prezentare stilizată. Suportă gameplay solo și co-op, iar utilizarea PlayStation Move îmbunătățește experiența arcade.