Povestea celor trei criminali notorii, Trevor, Michael și Franklin, se desfășoară în Los Santos și Blaine County în timpul unei mari crize economice. În 2013, la nouă ani după jaful bancar prost planificat de primii doi împreună cu vechiul lor partener Brad, totul în viețile lor s-a schimbat. Relația lor nu poate fi decât explozivă, având în vedere că avem un psihopat maniacal, un hoț în serie și un tânăr criminal ambițios în aceeași echipă! Înclinația lor naturală spre ilegalitate și natura lor criminală sunt suficiente pentru a provoca haos în oraș, implicând locuitorii săi, celebritățile, serviciile secrete, mafia și chiar guvernul SUA!

Prin intermediul unui meniu deosebit de prietenos, poți comuta între cei trei personaje principale, făcând reacțiile și fluxul jocului foarte realiste și distincte pentru fiecare personaj și fiecare zonă a hărții. Completează misiunile palpitante, special concepute pentru fiecare erou, și în același timp, explorează orașul făcând plimbări cu vehicule terestre, maritime și aeriene! Există, de asemenea, o opțiune multiplayer și o serie de upgrade-uri continue prin Grand Theft Auto Online.

Gameplay-ul urmează logica tradițională a seriilor anterioare Grand Theft Auto, dar este extrem de evoluat - ca platformă open-world - cu grafică captivantă! Pentru prima dată, ai posibilitatea de a comuta eroul între perspectivele first-person și third-person, ai arme noi, mai multă floră și faună, mai mult trafic pe drumuri, efecte meteorologice îmbunătățite, efecte de deteriorare și multe altele!