Povestea începe cu țestoasele care s-au îndepărtat unele de altele după înfrângerea lui Shredder. Leonardo se află într-o misiune în America de Sud, în timp ce ceilalți încearcă să își găsească rolul în oraș. Când o putere străveche se trezește și eliberează monștri în lume, țestoasele trebuie să își depășească diferențele și să colaboreze din nou. Cu ajutorul April și Casey Jones, înfruntă magnatul industrial Max Winters, care încearcă să folosească monștri pentru a obține nemurirea.