Povestea celor trei infractori notorii, Trevor, Michael și Franklin, se desfășoară în Los Santos și Blaine County în timpul unei mari crize economice. În 2013, la nouă ani după jaful bancar eșuat al primilor doi cu vechiul lor partener Brad, totul în viețile lor s-a schimbat. Relația lor nu poate fi decât explozivă, având în vedere că avem un psihopat maniacal, un hoț în serie și un tânăr aspirant la criminalitate în aceeași echipă! Înclinația lor naturală spre ilegalitate și natura lor criminală sunt suficiente pentru a provoca haos în oraș, implicând locuitorii săi, celebritățile, serviciile secrete, mafia și chiar guvernul SUA!

Prin intermediul unui meniu deosebit de prietenos cu utilizatorul, este permisă comutarea între cei trei personaje principale, făcând reacțiile și fluxul de joc foarte realiste și unice pentru fiecare personaj și fiecare zonă a hărții. Completează misiunile palpitante, special concepute pentru fiecare erou, și în același timp, explorează orașul făcând plimbări cu vehicule terestre, maritime și aeriene! Există, de asemenea, posibilitatea de multiplayer și o serie de upgrade-uri continue prin Grand Theft Auto Online.

Gameplay-ul urmează logica tradițională a seriei anterioare Grand Theft Auto, dar este deosebit de avansat - ca platformă open world - cu grafică care captivează! Pentru prima dată, ai posibilitatea de a schimba eroul între prima persoană și a treia persoană, ai arme noi, mai multă floră și faună, mai mult trafic pe drumuri, efecte meteorologice îmbunătățite, efecte de deteriorare și multe altele!