Povestea a trei criminali notorii, Trevor, Michael și Franklin, se desfășoară în Los Santos și Blaine County în timpul unei mari crize economice. În 2013, la nouă ani după jaful bancar prost planificat al primilor doi cu vechiul lor partener Brad, totul în viețile lor s-a schimbat. Relația lor nu poate fi decât explozivă, având în vedere că avem un psihopat maniacal, un hoț în serie și un tânăr criminal ambițios în aceeași echipă! Înclinația lor naturală spre ilegalitate și natura lor criminală sunt suficiente pentru a provoca haos în oraș, implicând locuitorii săi, celebritățile, serviciile secrete, mafia și chiar guvernul SUA!

Prin intermediul unui meniu deosebit de ușor de utilizat, schimbarea între cei trei personaje principale este permisă, făcând reacțiile și fluxul de joc foarte realiste și unice pentru fiecare personaj și fiecare zonă a hărții. Completează misiunile palpitante, special concepute pentru fiecare erou, și în același timp, explorează orașul făcând plimbări cu vehicule terestre, maritime și aeriene! Există, de asemenea, posibilitatea de multiplayer și o serie de upgrade-uri continue prin Grand Theft Auto Online.

Gameplay-ul urmează logica tradițională a seriilor anterioare Grand Theft Auto, dar este deosebit de avansat - ca platformă open world - cu grafică captivantă! Pentru prima dată, ai abilitatea de a schimba eroul între perspectivele first-person și third-person, ai arme noi, o floră și faună mai bogată, mai mult trafic pe drumuri, efecte meteorologice îmbunătățite, efecte de avarie și multe altele!