Au trecut 14 luni de când New York Zero a fost infectat și transformat într-o zonă de război. Vinovat este Alex Mercer, care a devenit acum o amenințare, iar umbra sa domină orașul. În noul Prototype 2, preluați rolul sergentului James Heller, un veteran de război al cărui viață a fost distrusă când Mercer a eliberat virusul mortal Blacklight, ucigându-i soția și fiica. Acum servește în armată și încearcă să împiedice virusul să scape din New York Zero. Heller dorește să moară și să ia cu el cât mai mulți infectați, dar în ultima misiune militară, întreaga sa unitate va fi masacrată de un grup de infectați, lăsându-l singur supraviețuitor și îl va pune față în față cu Alex Mercer, omul responsabil pentru moartea familiei sale, a orașului său, a vieții sale. Plin de furie, Heller atacă pe Mercer, dar abilitățile sale nu sunt la fel ca ale lui Mercer. Mercer este impresionat de capacitatea lui Heller de a supraviețui și îl vede acum ca pe o piesă valoroasă pentru marele său plan de a-l infecta și de a-l transforma pe Heller în prototipul său.