După ce au respins cu curaj invazia Chimera în Europa, omenirea trebuie să lupte în bătălia finală pe țărmurile Statelor Unite.

Creat cu tehnologia de dezvoltare a titlurilor de a treia generație pentru PS3 de către Insomniac Games, Resistance 2 oferă un joc online fără precedent, cu campanii cooperative în care până la opt jucători pot colabora, precum și bătălii cu până la 60 de jucători.
Resistance 2 îl urmărește pe sergentul Nathan Hale în timp ce acesta luptă pentru a proteja omenirea de necruțătoarea Chimera. Hale trebuie, de asemenea, să lupte împotriva virusului care amenință să-l transforme în chiar creaturile împotriva cărora luptă.